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近期，天府生命科技园园区企业海博为药业自主研发的高活性、高选择性、高组织靶向性口服KRAS G12D抑制剂HBW-012336胶囊获得国家药品监督管理局临床试验批件，标志着海博为药业KRAS研发管线取得又一里程碑式进展。该药拟用于多种携带KRAS G12D突变的肿瘤治疗，即将启动Ⅰ期临床研究。
KRAS突变是多种癌症发生的幕后推手，大约30%的肿瘤中都存在KRAS突变。KRAS G12D突变是KRAS 突变中最为常见的类型，约占整个KRAS突变的35%，且集中出现在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌这三类治疗难度大、治疗预后差的癌症类型中，是胰腺癌靶向药物治疗的重要研究方向之一。业内预计，KRAS G12D抑制剂的潜在市场将超百亿美元。
KRAS蛋白因其特殊的光滑圆球结构和对底物GTP的超强亲和力等原因，曾有“不可成药”靶点之称，开发难度极大。尽管如此，人们对KRAS G12D抑制剂的研究热度依旧持续攀升，目前，全球尚无KRAS G12D抑制剂获批上市，进展较快的也基本处于I/II 期临床研究阶段，且存在缓解率低、药代动力学性质不理想等问题。
HBW-012336的开发优势
HBW-012336胶囊是海博为药业开发的具有自主知识产权的1类口服KRAS G12D抑制剂，解决了G12D抑制剂口服暴露量低的国际性难题，在临床前研究中表现出高活性、高选择性、高组织靶向性、强效抑瘤等显著开发优势。
1）体外细胞实验显示，HBW-012336对多种携带G12D突变的肿瘤细胞系具有显著抑制作用，相对于野生型、HRAS和NRAS有较高的选择性。
2）动物实验表明，该药物具有突出的组织靶向性，尤其对胰腺、肠道、肺等G12D突变率较高的组织，能够精准富集。
3）在体内药效方面，HBW-012336在多种小鼠移植瘤模型中均表现出突出的抗肿瘤活性，能够完全抑制肿瘤生长或进一步减少肿瘤体积。另外，在人结肠癌细胞LS513异种移植模型中，HBW-012336与西妥昔单抗联合使用，表现出明显的协同增效作用（与接种前相比，联用组肿瘤消退22%），能够进一步提升抗肿瘤效果。
4）在安全性方面，HBW-012336对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统安全性良好，在大鼠及犬的GLP28天毒理研究中，也展现出较高的安全性。
综合来看，HBW-012336不仅可作为单药，用于治疗携带KRAS G12D突变的肿瘤，还能与其他抗肿瘤药物联合使用，增强治疗效果，具有广阔的开发空间和市场前景。相关研究成果已入选2024年美国癌症研究学会（AACR）、美国临床肿瘤学会（ASCO），并以海报形式在会议上展出，吸引了国内外众多知名药企的高度关注。
除KRAS G12D抑制剂HBW-012336外，海博为药业还布局更广阔的Pan-KRAS治疗市场。自主研发的高效、高选择性、高组织靶向性新型口服Pan-KRAS抑制剂，也取得突破性进展，目前已确定候选化合物 HBW-016-K，正在进行全面的临床前研究，计划在2025年提交临床研究申请（IND）。
已获得的研究结果显示：HBW-016-K对G12D、G12C、G12V、G12R、G13D等KRAS突变均具有很好的抑制作用，且临床前药代研究已表现出良好的药代动力学特征；在KRAS G12V 、G12D和G12C等多个突变的小鼠体内药效模型研究中，单独口服HBW-016-K或者与FAK抑制剂联用都能完全抑制肿瘤生长甚至使肿瘤明显消退。另外，在大鼠和犬的MTD研究和14天DRF研究中，HBW-016-K具有20~40倍的安全窗，完全满足临床的进一步开发。具体研究数据将在2025 AACR年会上公布。
来源 | 成都海博为药业
天府生命科技园微信
