北科生物首席科学家蔡车国课题组研发进程再获突破！

       该研究发现了巨噬细胞在调控乳腺干细胞命运决定和乳腺上皮稳态中的作用，阐明了巨噬细胞通过TNF-α-PI3K-Cdk1/Cyclin B1信号轴调控乳腺干细胞命运决定的细胞内分子机制。为了解微环境中免疫细胞对乳腺干细胞的调控作用提供了新的视角，也为在体外构建具备免疫微环境的类器官模型提供了实验基础和理论依据。

       npj regenerative medicine为Nature旗下期刊，官网显示最新影响因子为14.404分，属于一区Top期刊。影响因子总体呈上升趋势，发展前景良好。

       乳腺具有独特的出生后发育的特点，并且其发育处于高度动态变化的进程中。乳腺干细胞正常的自我更新和分化是维持乳腺出生后高度动态发育的基础，该过程受到微环境中细胞和分子信号的精确时空调控。巨噬细胞是乳腺微环境中分布最广泛的免疫细胞，在乳腺发育和乳腺干细胞命运决定的调控中发挥着不可替代的作用，但巨噬细胞调控乳腺干细胞命运和乳腺上皮稳态的分子机制仍不甚清楚。

       2023年5月2日，北科生物首席科学家蔡车国教授团队在npj Regenerative Medicine在线发表了题为 Macrophages maintain mammary stem cell activity and mammary homeostasis via TNF-α-PI3K-Cdk1/Cyclin B1 axis 的研究论文。该研究利用小鼠模型和类器官模型，通过单细胞测序以及体内外功能研究，考察了巨噬细胞调控乳腺干细胞命运和乳腺上皮稳态的作用，并对其相关分子机制进行了探索。

       作者首先构建了小鼠巨噬细胞清除的模型，并结合单细胞测序、流式细胞分析以及乳腺移植重建实验，发现清除巨噬细胞以后，乳腺干细胞的增殖和自我更新能力下降，但向ER和PR表达的管腔细胞（luminal）分化能力增加。随后，为了更直接地考察巨噬细胞对乳腺干细胞的调控作用，作者运用3D类器官培养技术，在体外构建了巨噬细胞与乳腺干细胞共培养的体系。在该体系中，作者发现与巨噬细胞共培养能使乳腺干细胞在体外形成形似乳腺导管的、具有出芽结构的乳腺类器官（图1）。有意思的是，该体系下形成的乳腺类器官具备良好的激素应答能力，在催乳素的刺激下展示出分泌乳汁的功能；同时在移植实验中，乳腺类器官表现出更强的乳腺再生能力。该研究结果说明巨噬细胞不仅能够促进乳腺干细胞的增殖，亦可以维持其有序的自我更新和分化潜能。

       作者进一步解析了巨噬细胞调控乳腺干细胞活性的分子机制。通过转录组测序和生物信息学分析，结合体内外功能验证，作者证实巨噬细胞通过分泌TNF-α调控乳腺干细胞的功能，使用TNF-α细胞因子处理乳腺干细胞能够重现与巨噬细胞共培养产生的效应。最后，作者通过整合分析转录组数据和功能研究，揭示了巨噬细胞分泌TNF-α并激活细胞内的PI3K-Cdk1/Cyclin B1信号从而调控乳腺干细胞活性的分子机制。

图1. 巨噬细胞共培养形成的乳腺类器官免疫荧光染色代表性图片；上为confocal z-stack成像后动态效果图，下为其中的第二层。

图2. 巨噬细胞通过TNF-α-PI3K维持乳腺干细胞自我更新和乳腺上皮稳态

圆中北科四川省综合细胞库

       作为圆中生物的重要载体，圆中北科四川省综合细胞库座落于成都高新区前沿医学中心。设置区域综合细胞制备中心、综合细胞检测平台、综合细胞质量管理平台、生命科学研发实验室，生命科学综合展馆及细胞医学体验中心，规划设置大型细胞学科普展厅。

       圆中北科是由圆中集团和北科生物控股运营，成都市政府亲自招商引资引入的高新技术企业。作为圆中集团生物产业的重要组成部分，圆中北科将依托北科生物18年干细胞科研底蕴，从事生物治疗临床转化医学的研究，致力于开发干细胞技术与免疫细胞技术临床科研，推进西部细胞治疗产业化进程。

       细胞库引进国际领先的深低温储存系统、低温离心系统、实时恒温设备监控系统、脐带血自动分离系统、显微成像系统等、以及一系列海外进口设备，主要细胞制备区域将严格按照GMP级别的“B+A”洁净等级建设，综合建设规模、洁净等级、科研水准、质量体系等维度，该项目建成后将属西南地区领先水准的细胞技术平台，是西南地区细胞行业的标杆。

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